汇添富基金洪鹄：全球药物创新新浪潮

　　过去几年，全球创新药行业经历了一轮剧烈的周期波动。疫情期间，对公共卫生事件的高关注度和充裕的流动性吸引大量资本进入生物科技行业，大量不成熟的技术、管线与公司被提前寄予过高估值；随后，随着利率上升、融资收紧，行业估值又快速回落。市场一度仅仅将创新药简单理解为一种单纯的长久期资产，纯靠利率定价，美股生物科技指数与长债利率走势严格负相关。

本文来自散户吧WWW.SANHUBA.COM

　　然而，在潮起潮落背后，全球生物医药创新本身却没有停滞。相反，人类对疾病机制的理解正在加深，过去难以成药的靶点正在被新的技术工具重新打开，大型制药企业对外部创新的需求也比任何时候都更加迫切。真正具有临床价值、商业价值和全球竞争力的创新，正在持续涌现。

本文来自散户吧WWW.SANHUBA.COM

　　一、药物新靶点发现与验证正在加速

　　讨论创新药投资，首先要回答一个根本问题：真正的“创新”从哪里来？新药诞生依赖两个要素：一是对疾病生物学和关键靶点的认识取得突破，二是成药技术进步，使过去无法干预的靶点变得可干预，或让已有治疗获得更好的疗效、安全性和便利性。前者决定“应该作用于哪里”，后者解决“如何有效作用”。最具吸引力的机会，通常产生于两条主线的突破及其交汇。

　　第一条主线是靶点发现。过去的靶点选择较多依赖疾病机制假说、动物模型和有限的实验观察，转化到人体后失败率较高；而如今，人类遗传学、生物样本库和功能基因组学正在改变这一过程。通过研究携带天然突变、某一基因功能增强或减弱的人群，观察他们疾病风险的变化，能够帮助判断靶点与疾病是否存在因果关系，以及药物长期干预可能产生哪些安全风险。2024年的系统分析显示，具有人类遗传学支持的药物机制，从临床开发走向获批的成功概率约为缺乏支持者的2.6倍。

　　临床前筛选技术的进步，则加速了新靶点从“相关性”走向“因果性”，再从“因果性”走向“可干预性”。组织特异性、细胞谱系特异性和时间诱导型基因编辑模型，可以分别在特定器官、特定细胞及疾病发展的不同阶段关闭或激活靶点，从而判断真正致病的细胞类型，以及靶点推动的是疾病启动、进展还是维持。患者来源的诱导多能干细胞、类器官和器官芯片能够保留人类组织的三维结构、细胞异质性及部分细胞间相互作用；结合单细胞转录组和空间组学读出，可以观察药物干预究竟影响哪类细胞及哪些功能通路。 本文来自散户吧WWW.SANHUBA.COM

　　与靶点验证技术相辅相成的，是利用生物标志物筛选患者、最大化特定靶点成药效益的精准医疗范式。精准医疗从HER-2、EGFR为代表的特定肿瘤、单标志物模式起步，而基因测序技术的快速进展使一次检测数百个基因成为可能，支持更精准的患者筛选和治疗选择。近年来，精准医疗进一步烟花：肿瘤领域从组织检测向血液检测发展，利用血液中的循环肿瘤DNA动态监测耐药突变、克隆演化和分子残留病灶；自身免疫病、心血管代谢等领域，也开始探索患者基因表达差异带来的不同药物响应。 本文来自散户吧WWW.SANHUBA.COM

　　二、新一轮药物范式创新

本文来自散户吧WWW.SANHUBA.COM

　　第二条主线是成药技术。从小分子到抗体，再到小核酸、细胞治疗、基因治疗，成药技术的持续进步不断带来新的药物模态（Modality）。 本文来自散户吧WWW.SANHUBA.COM

　　每一种药物模态都有自己的优势与能力边界：小分子擅长进入细胞但需要靶蛋白有可结合口袋，抗体无需口袋但无法进入细胞，小核酸药物能够调节基因表达但只能递送至少数器官；细胞和基因治疗可能实现一次治疗长期干预，但工程化困难带来高成本，也存在免疫系统异常激活的安全性风险。原本难以成药的靶点遇上新的技术平台可能成为“低垂的果实”，每一种新的药物模态都意味着“可成药靶点”的版图进一步扩大；同一模态内部的持续迭代，则通过改善选择性、生物利用度、组织递送、免疫原性、治疗窗口和给药频率，提高药物最终成功的概率。 本文来自散户吧WWW.SANHUBA.COM

　　从总体趋势看，每一代新模态都在向疾病机制的更上游推进：小分子和抗体主要调节已经形成的蛋白，小核酸控制蛋白是否产生，基因治疗改变遗传指令，细胞治疗则将经过设计的活细胞本身作为药物。干预层级越上游，疗效越可能持久，甚至实现一次性治疗；但与此同时，递送、生产、安全性、可逆性和成本等问题也会更加复杂。因此，新模态的价值不在于技术形式本身更“先进”；作为投资者，我们更关注新技术能否解决旧模态无法解决的高价值靶点，并形成可重复、可拓展且具有合理治疗窗口的成药平台。 本文来自散户吧WWW.SANHUBA.COM

(小编：财神)